Opções de tratamento e estratégias para rejeição mediada por anticorpos após transplante renal
A rejeição mediada por anticorpos é um problema clínico significativo encontrado em um subconjunto de receptores de transplante renal. Este tipo de rejeição tem uma patogênese variável a partir da presença de anticorpos específicos do doador sem doença aberta para rejeição hiperacute imediata e muitas variações entre. A rejeição mediada por anticorpos é mais comum em pacientes sensibilizados com antígenos de leucócitos humanos. Em geral, a sobrevivência do enxerto de transplante após a rejeição mediada por anticorpos é comprometida, com menos de 50% de sobrevivência do enxerto 5 anos após esse diagnóstico. Uma variedade de agentes foram utilizados individualmente e em combinações para tratar a rejeição mediada por anticorpos com diferentes resultados e esforços de pesquisa significativos estão sendo colocados no desenvolvimento de novos alvos para intervenção. Esses mesmos agentes foram usados em protocolos de dessensibilização com algum sucesso. Nesta revisão, descrevemos a biologia da rejeição mediada por anticorpos, revisamos os agentes disponíveis para tratar essa forma de rejeição e destacamos as áreas de pesquisa contínua e futura neste difícil problema clínico.
Destaques.
► A rejeição mediada por anticorpos é um problema clínico significativo após transplante renal. ► Revisamos a base biológica e os caminhos da rejeição mediada por anticorpos. ► Revisamos os tratamentos disponíveis e as direções futuras para a terapia. ► Revisamos os resultados dos ensaios clínicos relacionados com a rejeição mediada por anticorpos.
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Opções de tratamento e estratégias para rejeição mediada por anticorpos após transplante renal.
A remoção de anticorpos pode ser feita por plasmaferese PP ou imunoadsorção IA. Rituximab remove clusters de células B intrarrenais em pacientes com rejeição de aloenxertos vasculares renais. Rejeição mediada por anticorpos com aloenxerto de fígado compatível com ABO: no entanto, um estudo relatou pacientes com AMR subclínica e DSAs positivos em quem a monoterapia com bortezomib não resultou em redução significativa dos níveis de DSA [64]. O objetivo é diminuir os títulos de DSA ou iso-aglutinina até um nível pré-especificado antes do transplante.
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A rejeição mediada por anticorpos é um problema clínico significativo encontrado em um subconjunto de receptores de transplante renal. Este tipo de rejeição tem uma patogênese variável a partir da presença de anticorpos específicos do doador sem doença aberta para rejeição hiperacute imediata e muitas variações entre. A rejeição mediada por anticorpos é mais comum em pacientes sensibilizados com antígenos de leucócitos humanos. Em geral, a sobrevivência do enxerto de transplante após a rejeição mediada por anticorpos é comprometida, com menos de 50% de sobrevivência do enxerto 5 anos após esse diagnóstico. Uma variedade de agentes foram utilizados individualmente e em combinações para tratar a rejeição mediada por anticorpos com diferentes resultados e esforços de pesquisa significativos estão sendo colocados no desenvolvimento de novos alvos para intervenção. Esses mesmos agentes foram usados em protocolos de dessensibilização com algum sucesso. Nesta revisão, descrevemos a biologia da rejeição mediada por anticorpos, revisamos os agentes disponíveis para tratar essa forma de rejeição e destacamos as áreas de pesquisa contínua e futura neste difícil problema clínico.
Escopo do problema.
O transplante renal é o tratamento de escolha para doença renal em fase final (ESRD) em pacientes selecionados adequadamente, proporcionando benefícios de sobrevivência e qualidade de vida para receptores de transplante renal. Infelizmente, as demandas de transplante renal superaram amplamente o suprimento de órgãos com mais de 90.000 pacientes com ESRD nos Estados Unidos na lista de espera de transplante renal em maio de 2011, mas pouco menos de 17.000 transplantes renais realizados no ano civil de 2010, dos quais cerca de dois - terceiros foram derivados de doadores falecidos e um terço de doadores vivos [1]. Aproximadamente 14.000 indivíduos (16%) que aguardam um transplante renal são receptores prévios de transplante de órgãos. Aumentar o acesso ao transplante renal ao aceitar órgãos doadores marginais, expandir a doação viva e realizar transplantes de intercâmbio de doadores em pares aumentaram o número geral de transplantes, mas não conseguiram combinar a demanda por transplante.
Os tempos de espera para o transplante renal continuaram a aumentar, com expectativas superiores a 6 anos comuns em algumas regiões dos Estados Unidos, dependendo do tipo de sangue. Os tempos de espera são ainda maiores em receptores potenciais para os quais é difícil encontrar uma combinação de órgãos compatível devido a aloanticorpos específicos do antígeno leucocitário humano (HLA). Pacientes sensibilizados para HLA representam cerca de 30% da lista de espera renal. O tempo de espera médio para os receptores de transplante renal listados em 2001-2 é 1329 dias para aqueles com anticorpos reagentes de painel (PRA) 0-9%, 1920 dias para aqueles com PRA 10-79% e 3649 dias para aqueles com PRA 80% ou maior [1]. Os dados da Rede de Aprovisionamento e Transplante de Órgãos (OPTN) mostraram que qualquer grau de sensibilização tem um impacto prejudicial na taxa de transplante, o que significa maior probabilidade de nunca ser transplantado ou ser descartado devido a co-morbidades antes da obtenção de um transplante neste grupo [2] . Os pacientes sensibilizados não só têm acesso diminuído ao transplante, mas também demonstraram ter resultados inferiores após o transplante, com taxas mais altas de rejeição e perda de enxerto que os pacientes não sensibilizados, mesmo quando os órgãos compatíveis são utilizados [1, 3]. Os protocolos de dessensibilização foram desenvolvidos em vários centros com alguns sucessos notáveis, mas também altas taxas de rejeição, particularmente rejeição mediada por anticorpos (AMR) [4-11]. Além disso, o transplante renal através da incompatibilidade do grupo sanguíneo foi realizado em alguns protocolos com terapia orientada por objetivos para reduzir os títulos de antígenos do grupo anti-sangue, muitas vezes usando modificações de protocolos utilizados para dessensibilização do paciente [12].
A AMR pode ocorrer com um espectro de manifestações clínicas, de rejeição hiperaguda que leva à perda imediata do enxerto, AMR com comprometimento agudo na função renal e um curso mais indolente de rejeição crônica que pode não estar associada a disfunção aguda do enxerto, mas sim uma perda mais gradual de função ao longo do tempo [13-16]. Mais de 40% dos pacientes com AMR continuam a desenvolver glomerulopatia de transplante, independentemente de o tratamento inicial ser capaz de reverter o comprometimento funcional renal agudo e o desenvolvimento de glomerulopatia está associado a uma sobrevivência de enxerto com menos de 50% de 5 anos a partir do momento de identificação [15]. A AMR também pode estar associada à rejeição celular simultânea. Os aloanticorpos se ligam preferencialmente aos capilares peritubulares e glomerulares em contraste com o padrão de lesão típica da rejeição celular aguda (ACR) por células T que tende a infiltrar os túbulos renais e a camada endotelial arterial [17-19]. AMR está associada a maior perda de enxerto agudo do que ACR, com 15-20% perdendo os enxertos dentro de um ano, apesar das terapias imunossupressoras típicas do pilar [17]. O critério do padrão ouro que identifica AMR continua a ser uma constelação de características observadas na análise da biópsia renal, incluindo deposição de C4d e características histológicas da inflamação, disfunção do aloenxerto e evidência sorológica de anticorpos circulantes para o HLA do doador ou outro não-HLA DSA [20]. C4d é um produto dividido por complemento de C4b que pode formar ligações covalentes com proteínas na configuração da iniciação da via do complemento através da ligação do anticorpo e associação com C1. C4d não parece ser patogênico em si mesmo, mas parece ser uma impressão digital da ligação de anticorpos e deposição do complemento [21].
A presença de anticorpos específicos do doador (DSA) no soro receptor pode ser avaliada por ELISA ou por ensaios fluorométricos baseados em grânulos (Luminex ou citometria de fluxo). Apesar dos avanços significativos na capacidade de detectar, especificar e quantificar a força do DHA específico do HLA e não-HLA, ainda não está claro a eficácia desses métodos na predição de AMR quando avaliados pré-transplante ou em série ao longo do tempo. Parece que a presença de DSA no momento do transplante é um fator de risco independente para AMR e que pacientes que desenvolvem anti-HLA DSA tendem a ter sobrevivência de enxerto de longo prazo inferior em comparação com pacientes que não desenvolvem DSA [22-28] . É evidente que um certo grau de DSA pode ser detectado em alguns receptores sem patologia clínica aparente no rim transplantado. É possível que esta DSA com significância aguda desconhecida possa ter um significado mais óbvio ao longo de uma vida de enxerto mais longa.
Metas Potenciais para Terapia.
Existem várias etapas no mecanismo da AMR que serviram como pontos de intervenção potenciais em terapias conhecidas para contrariar a AMR e que servem como alvos promissores para investigação posterior (Figura 1). Uma abordagem direta pode ser utilizada para inibir ou excluir células B. Isso inclui inibidores metabólicos da divisão de células B (micofenolato mofetil) ou depleção direta de anticorpos com base em moléculas de superfície de células B (rituximab). Um alvo adicional para diminuir a AMR é inibir células T e, por extensão, diminuir a ajuda de células T para células B. Esta abordagem utiliza inibidores da divisão de células T (micofenolato de mofetil (MMF) e esteróides), inibidores da sinalização de IL-2 para células T (inibidores de calcinuerina (CNI)) ou agentes depletores de células T tais como globulina de antitimicíticos (ATG). ATG policlonal também pode ter alguns efeitos de depleção de células B. Uma terceira abordagem para controlar as respostas das células B no transplante envolve a remoção ou diluição do braço efector da célula B: anticorpos. A remoção de anticorpos pode ser feita por plasmaferese (PP) ou imunoadsorção (IA). Os anticorpos dirigidos ao enxerto podem ser diluídos pela administração de IVIG, que também pode ter efeitos mais diretos sobre a função das células B através dos receptores Fc. Os dados recentes indicaram um quarto alvo para diminuir as respostas de anticorpos e # x02013; visando a célula de plasma secretor de anticorpos (PC) com bortezomib, um inibidor de proteassoma. Este é o primeiro agente disponível que parece inibir diretamente a célula considerada como o principal mediador da AMR. Por fim, recentemente foi desenvolvido um quinto objetivo para a terapia, que envolve o passo final na AMR, a fixação do complemento por anticorpos que visaram o enxerto. O Eculizumab é um inibidor de C5 que diminui a propagação da cascata do complemento mesmo após a ligação dos anticorpos ao enxerto. Existem também algumas terapias que parecem atuar em várias etapas do processo, incluindo a ação não específica da esplenectomia, que parece inibir o processo de desenvolvimento de células B de forma não específica.
Deve-se notar que várias vias bastante desejáveis para o alvo na tentativa de controlar as respostas das células B atualmente não são abordadas no arsenal de opções para tratar AMR. Estes incluem inibidores para controlar o desenvolvimento de células plasmáticas de células B menos maduras e inibidores diretos ou agentes depletores para células plasmáticas. Esta é uma diferença importante no algoritmo de tratamento para AMR, uma vez que as células plasmáticas são células duráveis e a AMR provavelmente seria mais fácil de controlar se o processo não avançasse para as respostas das células plasmáticas antes do início da terapia. Esses passos importantes no desenvolvimento de células B servem como alvos potenciais para futuras experiências e desenvolvimento. Em parte devido à falta de efectores específicos de células de plasma, muitos tratamentos para AMR utilizam múltiplos fármacos ou processos para atacar simultaneamente várias etapas neste processo, a fim de controlar essas respostas desafiadoras.
Globina antitimicítica (ATG)
ATG é uma preparação de anticorpo policlonal derivada de coelhos imunizados com tecido tímico humano. Embora seja geralmente pensado que ATG tem principalmente efeitos de células T anti, também pode inibir a interação de células T auxiliares CD4 + com células B e assim diminuir a ativação de células B. ATG também pode ter citotoxicidade direta derivada de anticorpo de células B e pode ter efeitos na produção de anticorpos de células B e pode ser capaz de induzir a apoptose das células B [29]. ATG é comumente incluído em algoritmos de tratamento para AMR, especialmente quando a biópsia de transplante identifica características misturadas de rejeição celular e mediada por anticorpos.
A dosagem típica para ATG envolve quatro doses divididas de 1,5 mg / kg / dia para produzir uma dose total de tratamento de 6 mg / kg. A contagem de plaquetas e glóbulos brancos pode diminuir até certo ponto de que as doses divididas devem ser espalhadas para permitir a recuperação entre doses em alguns casos. Um estudo utilizou ATG de dose menor (0,75 x 102013; 1,0 mg / kg / d) por 5-10 dias, juntamente com uma média de 7 tratamentos de plasmaferese em sete pacientes com transplante renal diagnosticados com AMR [29]. A melhoria da função do enxerto foi observada em 6 dos 7 pacientes e o nível sérico de creatinina em um ano nesses seis pacientes não foi estatisticamente diferente do grupo maior de 60 pacientes que não desenvolveram AMR. Esses eventos AMR foram descobertos no primeiro mês de transplante e deve-se notar que apenas um paciente dos sete com AMR recebeu ATG para indução de imunossupressão no momento do transplante, potencialmente limitando a aplicabilidade deste estudo a grupos que usam ATG rotineiramente no momento do transplante.
A inibição de IVIG dos efeitos citotóxicos do anticorpo anti-HLA foi reconhecida nos anos 90 [30, 31]. Atualmente, o IVIG é usado em protocolos de dessensibilização e no tratamento de AMR. É derivado do plasma combinado de milhares de doadores de sangue e é composto principalmente de IgG. Existem vários mecanismos de ação propostos (revisados em [32]). As moléculas de imunoglobulina são bem conhecidas por sua capacidade de ativar o complemento eo complemento é um importante mediador da lesão por reperfusão da isquemia. No entanto, a evidência sugere que as moléculas de imunoglobulina também podem limitar a ativação do complemento mediada por anticorpos em modelos experimentais [33] [34]. O IVIG pode ter a capacidade de regular a resposta aloimune a longo prazo através de interacções com a imunidade mediada por células, ligando-se aos receptores Fc e impedindo a ligação de complexos de aloanticorpos, bem como induzindo o receptor inibidor de FcgRIIb. Acredita-se que a IVIG pode regular respostas imunes inatas, inibindo a resposta inflamatória das células dendríticas, importante para a rejeição do aloenxerto e a ativação dendrítica de células T alorreorativas [35, 36]. O IVIG também pode ter efeitos diretos sobre a resposta imune adaptativa através da inibição da indução de células T da apoptose das células B [37].
Dois protocolos de tratamento geral foram desenvolvidos utilizando IVIG. O primeiro é o uso de IVIG de alta dose (2 gm / kg) sozinho e o segundo é combinar IVIG de dose mais baixa com outras modalidades, geralmente a plasmaferese (PP). Foi notificada uma dose elevada de IVIG com metilprednisolona para o tratamento de AMR em 1998 por Jordan et al [38]. Posteriormente, o IVIG foi testado antes do transplante, a fim de inibir a positividade de combinação cruzada em receptores de rim. O grupo Cedars-Sinai realizou ensaios IVIG in vitro para determinar se a positividade do cruzamento pode ser inibida. Aqueles pacientes com uma combinação cruzada de inibição negativa receberam 2 g / kg de IVIG seguido de transplante renal. A sobrevivência do enxerto foi de 89,1% aos 24 meses [39]. Em um estudo randomizado multicêntrico controlado por placebo realizado pelo NIH (estudo NIH G02) em pacientes altamente sensibilizados, 4 infusões mensais de IVIG reduziram significativamente os níveis de anticorpos anti-HLA e as taxas de transplante melhoradas em comparação com o placebo (35% vs. 17% , P = 0,02) em pacientes com PRA e # x0003e; 50%. O tempo de espera projetado no grupo IVIG foi de 4,8 anos e 10,3 anos para o placebo. A redução do PRA foi transitória e moderada. Os episódios de rejeição aguda foram mais comuns no grupo IVIG, mas as taxas de sobrevivência de aloenxerto de 3 anos foram semelhantes entre IVIG e placebo [7].
Devido à duração do tratamento IVIG isolado e, para melhorar a eficácia, o grupo Cedars-Sinai realizou um estudo de centro aberto de 1 a 2 fases que examinou se a adição de rituximab a IVIG foi efetiva na redução de anticorpos anti-HLA. Foram administradas 2 doses de IVIG (2 g / kg) e 2 doses de rituximab (1 g) antes do transplante. O protocolo mostrou-se eficaz na redução da PRA média em comparação com o nível de pré-tratamento (P & # x0003c; 0,001) e pareceu reduzir o tempo de espera para o transplante. Com o seguimento a curto prazo, a sobrevivência média do enxerto foi de 94% [5].
A dose baixa de IVIG (100 mg / kg) em combinação com PP representa uma alternativa para desensibilizar indivíduos com aloanticorpo antes do transplante, além de tratar AMR. Um pequeno estudo retrospectivo comparou a terapia combinada com PP, IVIG e rituximab com altas doses de IVIG sozinho para AMR. Após 36 meses, a sobrevivência do enxerto para o grupo de terapia combinada foi de 91,7% em comparação com 50% no grupo de monoterapia [40]. Outros grupos relataram resultados bem sucedidos de dessensibilização com uma variedade de protocolos combinados IVIG e PP na configuração de anticorpos HLA e anti-aglutinina [41] [6] [11] [42].
Em geral, altas doses de IVIG são relativamente seguras. No entanto, foram relatados efeitos colaterais graves, incluindo disfunção renal aguda provavelmente relacionada à carga osmótica elevada, eventos trombóticos com infusões rápidas e meningite asséptica [43]. O atraso na taxa de infusão e o uso de preparações iso-osmolares podem reduzir o risco de efeitos colaterais [44]. O IVIG tem o benefício potencial de substituir os anticorpos perdidos durante o PP.
Plasmaferese.
O objetivo da plasmaferese é remover a DSA da circulação. O PP é utilizado em protocolos de dessensibilização e para o tratamento de AMR após o transplante. É o método mais rápido para diminuir o DSA. Existem várias modalidades diferentes: troca de plasma, plasmaferese de dupla filtração e plasmaferese de imunoadsorção. A troca de plasma é a modalidade mais freqüente aplicada nos Estados Unidos e geralmente envolve troca de volume de 1,0-1,5, utilizando a albumina como substituição. A imunoadsorção é uma modalidade mais seletiva que utiliza membranas adsorventes para a eliminação de anticorpos. Quando utilizado para desensibilização, o clínico geralmente pretende diminuir DSA abaixo de um limiar antes do transplante. Após o transplante, PP geralmente é continuado durante um período de tempo variável.
Muitas vezes, o PP é usado em combinação com outros mecanismos de bloqueio de anticorpos (IVIG), supressão (rituximab, micofenolato, inibidores da calcineurina) ou modalidades de depleção (bortezomib), uma vez que os níveis de anticorpos tendem a se recuperar se a terapia com PP for realizada isoladamente [45]. Poucos estudos foram publicados onde as modalidades de PP são a única ou principal forma de terapia de redução de anticorpos [46, 47]
O Johns Hopkins & # x02019; o protocolo de dessensibilização consiste em todos os outros dias PP seguido de 100 mg / kg de IVIG após cada sessão de PP (Figura 2) [48]. O objetivo é diminuir os títulos de DSA ou iso-aglutinina até um nível pré-especificado antes do transplante. O número de sessões PP / IVIG pré-transplante depende do título inicial. Os pacientes são iniciados em tacrolimus e MMF no momento em que o PP / IVIG é iniciado. PP / IVIG é continuado pós transplante, com o número de tratamentos governados por níveis de anticorpos e o curso clínico [41, 48].
Em uma comparação retrospectiva de diferentes estratégias de dessensibilização realizadas na Clínica Mayo, Stegall et al observaram que um cruzamento pré-operatório negativo poderia ser alcançado em 85% dos pacientes tratados com uma combinação de PP, dose baixa de IVIG e rituximab em comparação com 36% tratados com alta é o IVIG sozinho. A incidência de AMR foi de 80% no grupo IVIG, mas 29-37% nos grupos tratados com três agentes [49].
A incidência de efeitos colaterais de PP é relativamente baixa, variando de 5-12% e a maioria é considerada de natureza leve ou moderada. Os sintomas comumente relatados são devidos a reações alérgicas que apresentam rigores e urticária, sintomas de hipocalcemia como parasestes e hipovolemia que podem se manifestar como cãibras musculares e hipotensão. A incidência e os efeitos colaterais referem-se ao uso de anticoagulantes durante PP, tipo de fluido de reposição e complicações relacionadas ao acesso vascular. Existe um pequeno risco de transmissão de patógenos transmitidos pelo sangue [50].
Rituximab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico composto por regiões constantes de cadeia pesada de IgG1 humana e de cadeia leve kappa fundidas com regiões variáveis de mouse. Uma proteína transmembranar, o CD20 é expresso em linfócitos B pré-B e maduros ao longo do estágio de desenvolvimento independente de antígeno até estádios iniciais de ativação de células B dependentes de antígeno. CD20 está ausente das células plasmáticas. As células ligadas pelo rituximab são eliminadas pelos mecanismos tradicionais mediados por anticorpos; citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos, citotoxicidade dependente do complemento e apoptose mediada por células via CD20.
Rituximab foi originalmente aprovado para tratar o linfoma e também é usado para artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes [51]. Este agente exerce uma profunda depleção nas células B circulantes, bem como uma redução menos marcada no número de células B no baço e nos gânglios linfáticos [52]. Uma dose única em receptores de transplante renal pode resultar em depleção prolongada de células B, sendo as populações reprimidas por 1-2 anos [53]. Estudos não transplantados de rituximab demonstram uma recuperação tardia da população de células B da CD27 + [54].
Ramos et al. investigaram o efeito in vivo do rituximab em populações de células B em indivíduos submetidos a esplenectomia [55]. Os baços removidos para vítimas de trauma e de receptores de transplante que receberam múltiplas rondas de pré-transplante PP mais IVIG de baixa dose mostraram números similares de células B nativas (CD20 + e CD79 +), células plasmáticas (CD138 +) e células B de memória (CD27 +). No entanto, em receptores de transplante que foram submetidos a esplenectomia e onde o rituximab foi adicionado ao regime de PP / IVIG, o número de células B nativas foi reduzido, mas nenhuma diferença notável na memória ou nas populações de células plasmáticas foi observada. Como o rituximab é ineficaz para reduzir as células plasmáticas, a fonte de DSA, seu benefício terapêutico pode estar relacionado a modificações da imunidade celular ao invés de redução de anticorpos. Existem evidências de que o rituximab pode afetar a importante atividade celular de apresentação de antígeno fornecida por células B específicas de antígeno para células T [56, 57].
Rituximab tem sido utilizado como terapia de indução em pacientes com anticorpos de HLA e no estabelecimento de transplante de rim incompatível com ABO, bem como para tratar AMR. Becker et al publicaram o relatório inicial descrevendo o uso de rituximab para tratar AMR. 27 pacientes com rejeição refratária receberam uma dose única de rituximab e uma maioria também recebeu PP e ATG. No curto prazo, 24 pacientes apresentaram boa função de enxerto, mas 3 enxertos foram perdidos [58]. Vários outros estudos relataram resultados com o uso de rituximab para AMR. Zarkhin relatou o resultado de 1 ano de um estudo randomizado de rituximab em comparação com timoglobulina e / ou esteróides de pulso para rejeição aguda em 20 receptores renais pediátricos. Houve algum benefício para a recuperação da função do enxerto e da histologia aos 1 e 6 meses após o tratamento [59]. Não houve alteração na DSA em nenhum dos grupos, embora o reaparecimento da deposição de C4d estivesse ausente após o rituximab, mas foi observado em 30% dos pacientes com controle. Da mesma forma, Steinmetz et al. observou que o rituximab removeu células B intra-renais em pacientes com rejeição vascular em comparação com aqueles que receberam imunossupressão convencional [60]. Em um estudo retrospectivo de 54 pacientes com AMR, Kaposztas et al compararam 26 pacientes tratados com PP mais rituximab a 28 pacientes submetidos a PP sem rituximab. A sobrevivência do enxerto de 2 anos para o grupo de rituximab foi de 90% em comparação com 60% na coorte de PP [61].
Bortezomib.
O bortezomib, um inibidor de proteassoma, recentemente recebeu atenção como um possível agente para reduzir os níveis de aloanticorpos através do seu efeito direto sobre as células plasmáticas. Aprovado pela FDA em 2003 para o tratamento do mieloma múltiplo refratário recidivante, ele se liga seletivamente e reversivelmente ao proteassoma 26S. Os proteasomas estão localizados no núcleo celular e citoplasma e são o mecanismo proteolítico primário em células eucarióticas [62]. O proteassoma 26S faz parte de um complexo enzimático que desempenha um papel na degradação de proteínas super-numerosas, mal encaminhadas ou defeituosas visando a degradação por ubiquitinilação [63]. Além das proteínas danificadas, os proteassomas degradam as proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular, oncogênese e apoptose [64, 65].
A inibição do proteasoma induz a morte celular apoptótica como resultado da ativação da resposta protéica desdobrada terminal [66, 67]. O bortezomib induz apoptose em várias células malignas, mas a sensibilidade das células do mieloma ao bortezomib pode estar relacionada a altas taxas de síntese de imunoglobulinas associadas ao acúmulo de proteínas desdobradas e ao subseqüente estresse no retículo endoplasmático [68]. Outros mecanismos incluem a modificação das vias de sinalização de citoquinas através do inibidor da transdução de sinal Kappa B (ikB) e do factor nuclear Kappa B (NF-kB).
O bortezomib é principalmente metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Os eventos adversos incluem fadiga, mal-estar, fraqueza, náuseas, diarréia, vômitos, neuropatia periférica, trombocitopenia e neutropenia. Os efeitos colaterais relacionados com a droga geralmente podem ser gerenciados com redução de dose e cuidados de suporte [69].
Foram publicados alguns relatos de casos e séries de casos em que bortezomib foi usado para modificar anticorpos anti-HLA pré-transplante ou como terapia para AMR [70-75]. O impacto do bortezomib na redução do anti-HLA nesses estudos é difícil de avaliar, já que a maioria dos estudos tem sido complicada pela adição de outras terapias para modificar o aloanticorpo, incluindo IVIG, rituximab e plasmaférese. Além disso, esses estudos relatam principalmente o seguimento a curto prazo. Estudos de longo prazo serão necessários para determinar a durabilidade da inibição do proteassoma para evitar o retorno do anticorpo específico do doador e o impacto na sobrevivência e função do aloenxerto.
Apenas dois estudos examinaram o uso de bortezomib como terapia isolada para o anticorpo específico do doador. Em um estudo de 2 candidatos de transplante de rim sensibilizados que receberam dois ciclos de bortezomib administrados sem outras medidas anti-humorais, a inibição do proteassoma não afetou ou apenas modificou a atenuação total [76]. Em um estudo de transplante pós-renal entre quatro pacientes com DSA, um ciclo de bortezomib como terapia isolada foi incapaz de reduzir os títulos de DSA [77]. While the PC-targeting of bortezomib is a logical approach to treat AMR, given the mixed results of small studies using bortezomib, properly designed and controlled studies are clearly needed and caution exercised with the off-label use of this drug[78].
Eculizumab.
Eculizumab (Soliris, Alexion Pharmaceuticals) is a humanized monoclonal antibody against the C5 complement protein which has been approved by the FDA for treating paroxysmal nocturnal hemoglobinemia. By preventing C5 cleavage by C5 convertase into C5a and C5b, formation of the C5b-C9 membrane attack complex is prevented. Complement activation plays a critical role in the development of AMR after kidney transplantation. As such, the complement cascade represents a potential target for therapy. A small series presented by Stegall et al. reported no incidence of AMR in the year following transplant in 3 patients who underwent desensitization with IVIG and PP with eculizumab after transplant[79]. This absence of AMR is substantially lower than a historic rate for desensitized recipients, although this is a small series. A handful of case reports exist which document success treating AMR with eculizumab[80, 81]. There are several ongoing clinic trials enrolling transplant candidates or recipients (clinicaltrials. gov). Despite the appeal of treating the complement cascade, further investigation may be hampered by the cost of this antibody, one of the most expensive medications in the world.
Potential New Targets.
The survival signals that govern PC persistence are currently emerging from the basic science literature[82-84]. Understanding these signals will be critical to developing successful therapies to permanently eliminate alloantibodies. A major shortcoming in the therapies reviewed above (IVIG, rituximab, PP, splenectomy, and eculizumab with the exception of bortezomib) is their inability to target PCs. PC-directed therapy aims to eliminate alloantibody-secreting PCs permanently. Berek and colleagues made the recent discovery that eosinophils are required for the maintenance of PCs[85]. Desensitization protocols targeting eosinophils have not been investigated and eosinophil-directed immunotherapy maybe a potential desensitization strategy. Furthermore, in mice TACI-Ig decreases PC numbers substantially by sequestering both BLyS and APRIL and could be translated into a novel desensitization strategy as well[86]. Additionally, PCs reliance on RANKL, IL-6, CXCR4, and CXCL12 could also be targeted in novel PC directed therapies[87-92]. Without the targeted elimination of alloantibody-secreting PCs, DSA cannot be expected to be fully eliminated in the sensitized recipient and will continue to challenge long-term allograft survival.
AMR remains a significant clinical problem in a minority of recipients of kidney transplants. Outcomes after AMR are less than ideal. In part, this is due to the fact that no optimal treatment modality currently exists to treat AMR and antibody responses, once established, can be difficult or impossible to extinguish. Thus, nearly all current strategies to address AMR rely on a mixture of partially effective strategies as outlined above. These combined approaches are difficult to compare due to the fact that few studies directly compare different complex approaches to one another but rather generally compare a mixed strategy with or without an additional agent to determine the added benefit of that agent to the strategy. While this is a valid approach, it is clear that AMR is in need of protocolized studies to compare regimens and seek an optimal approach while minimizing toxicity. This is not an easy task, as AMR is an intrinsically heterogeneous process and it is well-known that controlling AMR when detected early after transplant before a mature B cell response is established is more easily accomplished than eliminating late-onset AMR or established sensitization to HLA antigens. Future studies must be careful to clearly define the type of AMR that is being treated. In addition, AMR is a rare enough event after transplantation that it will be difficult to accumulate sufficient patient numbers at a single center level to allow comparison of different treatment strategies. Multicenter trials will need to be established but will require standardized cross-institutional diagnoses of AMR..
Interest in post transplant B cell responses and AMR has increased substantially in the past decade associated with the appreciation of the clinical relevance of this phenomenon. New agents developed for non-transplant purposes, such as bortezomib and eculizumab have shown promise in addressing some of the downstream targets in the AMR process and have been added to a number of desensitization strategies. Future targets of relevance include the transition from immature B cells to mature B cells and plasma cells and development of agents with more direct and specific effects on plasma cell numbers or function. With increased interest and attention to the problem of AMR and sensitization, there is renewed promise that such approaches may be developed to augment the armamentarium against this difficult clinical problem.
Destaques.
>Antibody mediated rejection is a significant clinical problem after renal transplant. >We review the biological basis and pathways of antibody mediated rejection. >We review available treatments and future directions for therapy. >We review clinical trials results dealing with antibody mediated rejection.
Agradecimentos.
Thank you to Robert Redfield III and Robin Noel for assistance with the preparation of this manuscript.
Publisher's Disclaimer: This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final citable form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
There are no conflicts of interest as described in the author's guide for Seminars in Immunology.
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* Medscape Business of Medicine Academy Survey, setembro de 2015.
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Opções de tratamento e estratégias para rejeição mediada por anticorpos após transplante renal.
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Opções de tratamento e estratégias para rejeição mediada por anticorpos após transplante renal.
A rejeição mediada por anticorpos é um problema clínico significativo encontrado em um subconjunto de receptores de transplante renal. Este tipo de rejeição tem uma patogênese variável a partir da presença de anticorpos específicos do doador sem doença aberta para rejeição hiperacute imediata e muitas variações entre. A rejeição mediada por anticorpos é mais comum em pacientes sensibilizados com antígenos de leucócitos humanos. Em geral, a sobrevivência do enxerto de transplante após a rejeição mediada por anticorpos é comprometida, com menos de 50% de sobrevivência do enxerto 5 anos após esse diagnóstico. Uma variedade de agentes foram utilizados individualmente e em combinações para tratar a rejeição mediada por anticorpos com diferentes resultados e esforços de pesquisa significativos estão sendo colocados no desenvolvimento de novos alvos para intervenção. Esses mesmos agentes foram usados em protocolos de dessensibilização com algum sucesso. Nesta revisão, descrevemos a biologia da rejeição mediada por anticorpos, revisamos os agentes disponíveis para tratar essa forma de rejeição e destacamos as áreas de pesquisa contínua e futura neste difícil problema clínico.
Escopo do problema.
O transplante renal é o tratamento de escolha para doença renal em fase final (ESRD) em pacientes selecionados adequadamente, proporcionando benefícios de sobrevivência e qualidade de vida para receptores de transplante renal. Infelizmente, as demandas de transplante renal superaram amplamente o suprimento de órgãos com mais de 90.000 pacientes com ESRD nos Estados Unidos na lista de espera de transplante renal em maio de 2011, mas pouco menos de 17.000 transplantes renais realizados no ano civil de 2010, dos quais cerca de dois - terceiros foram derivados de doadores falecidos e um terço de doadores vivos [1]. Aproximadamente 14.000 indivíduos (16%) que aguardam um transplante renal são receptores prévios de transplante de órgãos. Aumentar o acesso ao transplante renal ao aceitar órgãos doadores marginais, expandir a doação viva e realizar transplantes de intercâmbio de doadores em pares aumentaram o número geral de transplantes, mas não conseguiram combinar a demanda por transplante.
Os tempos de espera para o transplante renal continuaram a aumentar, com expectativas superiores a 6 anos comuns em algumas regiões dos Estados Unidos, dependendo do tipo de sangue. Os tempos de espera são ainda maiores em receptores potenciais para os quais é difícil encontrar uma combinação de órgãos compatível devido a aloanticorpos específicos do antígeno leucocitário humano (HLA). Pacientes sensibilizados para HLA representam cerca de 30% da lista de espera renal. O tempo de espera médio para os receptores de transplante renal listados em 2001-2 é 1329 dias para aqueles com anticorpos reagentes de painel (PRA) 0-9%, 1920 dias para aqueles com PRA 10-79% e 3649 dias para aqueles com PRA 80% ou maior [1]. Os dados da Rede de Aprovisionamento e Transplante de Órgãos (OPTN) mostraram que qualquer grau de sensibilização tem um impacto prejudicial na taxa de transplante, o que significa maior probabilidade de nunca ser transplantado ou ser descartado devido a co-morbidades antes da obtenção de um transplante neste grupo [2] . Os pacientes sensibilizados não só têm acesso diminuído ao transplante, mas também demonstraram ter resultados inferiores após o transplante, com taxas mais altas de rejeição e perda de enxerto que os pacientes não sensibilizados, mesmo quando os órgãos compatíveis são utilizados [1, 3]. Os protocolos de dessensibilização foram desenvolvidos em vários centros com alguns sucessos notáveis, mas também altas taxas de rejeição, particularmente rejeição mediada por anticorpos (AMR) [4-11]. Além disso, o transplante renal através da incompatibilidade do grupo sanguíneo foi realizado em alguns protocolos com terapia orientada por objetivos para reduzir os títulos de antígenos do grupo anti-sangue, muitas vezes usando modificações de protocolos utilizados para dessensibilização do paciente [12].
A AMR pode ocorrer com um espectro de manifestações clínicas, de rejeição hiperaguda que leva à perda imediata do enxerto, AMR com comprometimento agudo na função renal e um curso mais indolente de rejeição crônica que pode não estar associada a disfunção aguda do enxerto, mas sim uma perda mais gradual de função ao longo do tempo [13-16]. Mais de 40% dos pacientes com AMR continuam a desenvolver glomerulopatia de transplante, independentemente de o tratamento inicial ser capaz de reverter o comprometimento funcional renal agudo e o desenvolvimento de glomerulopatia está associado a uma sobrevivência de enxerto com menos de 50% de 5 anos a partir do momento de identificação [15]. A AMR também pode estar associada à rejeição celular simultânea. Os aloanticorpos se ligam preferencialmente aos capilares peritubulares e glomerulares em contraste com o padrão de lesão típica da rejeição celular aguda (ACR) por células T que tende a infiltrar os túbulos renais e a camada endotelial arterial [17-19]. AMR está associada a maior perda de enxerto agudo do que ACR, com 15-20% perdendo os enxertos dentro de um ano, apesar das terapias imunossupressoras típicas do pilar [17]. O critério do padrão ouro que identifica AMR continua a ser uma constelação de características observadas na análise da biópsia renal, incluindo deposição de C4d e características histológicas da inflamação, disfunção do aloenxerto e evidência sorológica de anticorpos circulantes para o HLA do doador ou outro não-HLA DSA [20]. C4d é um produto dividido por complemento de C4b que pode formar ligações covalentes com proteínas na configuração da iniciação da via do complemento através da ligação do anticorpo e associação com C1. C4d não parece ser patogênico em si mesmo, mas parece ser uma impressão digital da ligação de anticorpos e deposição do complemento [21].
A presença de anticorpos específicos do doador (DSA) no soro receptor pode ser avaliada por ELISA ou por ensaios fluorométricos baseados em grânulos (Luminex ou citometria de fluxo). Apesar dos avanços significativos na capacidade de detectar, especificar e quantificar a força do DHA específico do HLA e não-HLA, ainda não está claro a eficácia desses métodos na predição de AMR quando avaliados pré-transplante ou em série ao longo do tempo. Parece que a presença de DSA no momento do transplante é um fator de risco independente para AMR e que pacientes que desenvolvem anti-HLA DSA tendem a ter sobrevivência de enxerto de longo prazo inferior em comparação com pacientes que não desenvolvem DSA [22-28] . É evidente que um certo grau de DSA pode ser detectado em alguns receptores sem patologia clínica aparente no rim transplantado. É possível que esta DSA com significância aguda desconhecida possa ter um significado mais óbvio ao longo de uma vida de enxerto mais longa.
Metas Potenciais para Terapia.
Existem várias etapas no mecanismo da AMR que serviram como pontos de intervenção potenciais em terapias conhecidas para contrariar a AMR e que servem como alvos promissores para investigação posterior (Figura 1). Uma abordagem direta pode ser utilizada para inibir ou excluir células B. Isso inclui inibidores metabólicos da divisão de células B (micofenolato mofetil) ou depleção direta de anticorpos com base em moléculas de superfície de células B (rituximab). Um alvo adicional para diminuir a AMR é inibir células T e, por extensão, diminuir a ajuda de células T para células B. Esta abordagem utiliza inibidores da divisão de células T (micofenolato de mofetil (MMF) e esteróides), inibidores da sinalização de IL-2 para células T (inibidores de calcinuerina (CNI)) ou agentes depletores de células T tais como globulina de antitimicíticos (ATG). ATG policlonal também pode ter alguns efeitos de depleção de células B. Uma terceira abordagem para controlar as respostas das células B no transplante envolve a remoção ou diluição do braço efector da célula B: anticorpos. A remoção de anticorpos pode ser feita por plasmaferese (PP) ou imunoadsorção (IA). Os anticorpos dirigidos ao enxerto podem ser diluídos pela administração de IVIG, que também pode ter efeitos mais diretos sobre a função das células B através dos receptores Fc. Os dados recentes indicaram um quarto alvo para diminuir as respostas de anticorpos e # x02013; visando a célula de plasma secretor de anticorpos (PC) com bortezomib, um inibidor de proteassoma. Este é o primeiro agente disponível que parece inibir diretamente a célula considerada como o principal mediador da AMR. Por fim, recentemente foi desenvolvido um quinto objetivo para a terapia, que envolve o passo final na AMR, a fixação do complemento por anticorpos que visaram o enxerto. O Eculizumab é um inibidor de C5 que diminui a propagação da cascata do complemento mesmo após a ligação dos anticorpos ao enxerto. Existem também algumas terapias que parecem atuar em várias etapas do processo, incluindo a ação não específica da esplenectomia, que parece inibir o processo de desenvolvimento de células B de forma não específica.
Deve-se notar que várias vias bastante desejáveis para o alvo na tentativa de controlar as respostas das células B atualmente não são abordadas no arsenal de opções para tratar AMR. Estes incluem inibidores para controlar o desenvolvimento de células plasmáticas de células B menos maduras e inibidores diretos ou agentes depletores para células plasmáticas. Esta é uma diferença importante no algoritmo de tratamento para AMR, uma vez que as células plasmáticas são células duráveis e a AMR provavelmente seria mais fácil de controlar se o processo não avançasse para as respostas das células plasmáticas antes do início da terapia. Esses passos importantes no desenvolvimento de células B servem como alvos potenciais para futuras experiências e desenvolvimento. Em parte devido à falta de efectores específicos de células de plasma, muitos tratamentos para AMR utilizam múltiplos fármacos ou processos para atacar simultaneamente várias etapas neste processo, a fim de controlar essas respostas desafiadoras.
Globina antitimicítica (ATG)
ATG é uma preparação de anticorpo policlonal derivada de coelhos imunizados com tecido tímico humano. Embora seja geralmente pensado que ATG tem principalmente efeitos de células T anti, também pode inibir a interação de células T auxiliares CD4 + com células B e assim diminuir a ativação de células B. ATG também pode ter citotoxicidade direta derivada de anticorpo de células B e pode ter efeitos na produção de anticorpos de células B e pode ser capaz de induzir a apoptose das células B [29]. ATG é comumente incluído em algoritmos de tratamento para AMR, especialmente quando a biópsia de transplante identifica características misturadas de rejeição celular e mediada por anticorpos.
A dosagem típica para ATG envolve quatro doses divididas de 1,5 mg / kg / dia para produzir uma dose total de tratamento de 6 mg / kg. A contagem de plaquetas e glóbulos brancos pode diminuir até certo ponto de que as doses divididas devem ser espalhadas para permitir a recuperação entre doses em alguns casos. Um estudo utilizou ATG de dose menor (0,75 x 102013; 1,0 mg / kg / d) por 5-10 dias, juntamente com uma média de 7 tratamentos de plasmaferese em sete pacientes com transplante renal diagnosticados com AMR [29]. A melhoria da função do enxerto foi observada em 6 dos 7 pacientes e o nível sérico de creatinina em um ano nesses seis pacientes não foi estatisticamente diferente do grupo maior de 60 pacientes que não desenvolveram AMR. Esses eventos AMR foram descobertos no primeiro mês de transplante e deve-se notar que apenas um paciente dos sete com AMR recebeu ATG para indução de imunossupressão no momento do transplante, potencialmente limitando a aplicabilidade deste estudo a grupos que usam ATG rotineiramente no momento do transplante.
A inibição de IVIG dos efeitos citotóxicos do anticorpo anti-HLA foi reconhecida nos anos 90 [30, 31]. Atualmente, o IVIG é usado em protocolos de dessensibilização e no tratamento de AMR. É derivado do plasma combinado de milhares de doadores de sangue e é composto principalmente de IgG. Existem vários mecanismos de ação propostos (revisados em [32]). As moléculas de imunoglobulina são bem conhecidas por sua capacidade de ativar o complemento eo complemento é um importante mediador da lesão por reperfusão da isquemia. No entanto, a evidência sugere que as moléculas de imunoglobulina também podem limitar a ativação do complemento mediada por anticorpos em modelos experimentais [33] [34]. O IVIG pode ter a capacidade de regular a resposta aloimune a longo prazo através de interacções com a imunidade mediada por células, ligando-se aos receptores Fc e impedindo a ligação de complexos de aloanticorpos, bem como induzindo o receptor inibidor de FcgRIIb. Acredita-se que a IVIG pode regular respostas imunes inatas, inibindo a resposta inflamatória das células dendríticas, importante para a rejeição do aloenxerto e a ativação dendrítica de células T alorreorativas [35, 36]. O IVIG também pode ter efeitos diretos sobre a resposta imune adaptativa através da inibição da indução de células T da apoptose das células B [37].
Dois protocolos de tratamento geral foram desenvolvidos utilizando IVIG. O primeiro é o uso de IVIG de alta dose (2 gm / kg) sozinho e o segundo é combinar IVIG de dose mais baixa com outras modalidades, geralmente a plasmaferese (PP). Foi notificada uma dose elevada de IVIG com metilprednisolona para o tratamento de AMR em 1998 por Jordan et al [38]. Posteriormente, o IVIG foi testado antes do transplante, a fim de inibir a positividade de combinação cruzada em receptores de rim. O grupo Cedars-Sinai realizou ensaios IVIG in vitro para determinar se a positividade do cruzamento pode ser inibida. Aqueles pacientes com uma combinação cruzada de inibição negativa receberam 2 g / kg de IVIG seguido de transplante renal. A sobrevivência do enxerto foi de 89,1% aos 24 meses [39]. Em um estudo randomizado multicêntrico controlado por placebo realizado pelo NIH (estudo NIH G02) em pacientes altamente sensibilizados, 4 infusões mensais de IVIG reduziram significativamente os níveis de anticorpos anti-HLA e as taxas de transplante melhoradas em comparação com o placebo (35% vs. 17% , P = 0,02) em pacientes com PRA e # x0003e; 50%. O tempo de espera projetado no grupo IVIG foi de 4,8 anos e 10,3 anos para o placebo. A redução do PRA foi transitória e moderada. Os episódios de rejeição aguda foram mais comuns no grupo IVIG, mas as taxas de sobrevivência de aloenxerto de 3 anos foram semelhantes entre IVIG e placebo [7].
Devido à duração do tratamento IVIG isolado e, para melhorar a eficácia, o grupo Cedars-Sinai realizou um estudo de centro aberto de 1 a 2 fases que examinou se a adição de rituximab a IVIG foi efetiva na redução de anticorpos anti-HLA. Foram administradas 2 doses de IVIG (2 g / kg) e 2 doses de rituximab (1 g) antes do transplante. O protocolo mostrou-se eficaz na redução da PRA média em comparação com o nível de pré-tratamento (P & # x0003c; 0,001) e pareceu reduzir o tempo de espera para o transplante. Com o seguimento a curto prazo, a sobrevivência média do enxerto foi de 94% [5].
A dose baixa de IVIG (100 mg / kg) em combinação com PP representa uma alternativa para desensibilizar indivíduos com aloanticorpo antes do transplante, além de tratar AMR. Um pequeno estudo retrospectivo comparou a terapia combinada com PP, IVIG e rituximab com altas doses de IVIG sozinho para AMR. Após 36 meses, a sobrevivência do enxerto para o grupo de terapia combinada foi de 91,7% em comparação com 50% no grupo de monoterapia [40]. Outros grupos relataram resultados bem sucedidos de dessensibilização com uma variedade de protocolos combinados IVIG e PP na configuração de anticorpos HLA e anti-aglutinina [41] [6] [11] [42].
Em geral, altas doses de IVIG são relativamente seguras. No entanto, foram relatados efeitos colaterais graves, incluindo disfunção renal aguda provavelmente relacionada à carga osmótica elevada, eventos trombóticos com infusões rápidas e meningite asséptica [43]. O atraso na taxa de infusão e o uso de preparações iso-osmolares podem reduzir o risco de efeitos colaterais [44]. O IVIG tem o benefício potencial de substituir os anticorpos perdidos durante o PP.
Plasmaferese.
O objetivo da plasmaferese é remover a DSA da circulação. O PP é utilizado em protocolos de dessensibilização e para o tratamento de AMR após o transplante. É o método mais rápido para diminuir o DSA. Existem várias modalidades diferentes: troca de plasma, plasmaferese de dupla filtração e plasmaferese de imunoadsorção. A troca de plasma é a modalidade mais freqüente aplicada nos Estados Unidos e geralmente envolve troca de volume de 1,0-1,5, utilizando a albumina como substituição. A imunoadsorção é uma modalidade mais seletiva que utiliza membranas adsorventes para a eliminação de anticorpos. Quando utilizado para desensibilização, o clínico geralmente pretende diminuir DSA abaixo de um limiar antes do transplante. Após o transplante, PP geralmente é continuado durante um período de tempo variável.
Muitas vezes, o PP é usado em combinação com outros mecanismos de bloqueio de anticorpos (IVIG), supressão (rituximab, micofenolato, inibidores da calcineurina) ou modalidades de depleção (bortezomib), uma vez que os níveis de anticorpos tendem a se recuperar se a terapia com PP for realizada isoladamente [45]. Poucos estudos foram publicados onde as modalidades de PP são a única ou principal forma de terapia de redução de anticorpos [46, 47]
O Johns Hopkins & # x02019; o protocolo de dessensibilização consiste em todos os outros dias PP seguido de 100 mg / kg de IVIG após cada sessão de PP (Figura 2) [48]. O objetivo é diminuir os títulos de DSA ou iso-aglutinina até um nível pré-especificado antes do transplante. O número de sessões PP / IVIG pré-transplante depende do título inicial. Os pacientes são iniciados em tacrolimus e MMF no momento em que o PP / IVIG é iniciado. PP / IVIG é continuado pós transplante, com o número de tratamentos governados por níveis de anticorpos e o curso clínico [41, 48].
Em uma comparação retrospectiva de diferentes estratégias de dessensibilização realizadas na Clínica Mayo, Stegall et al observaram que um cruzamento pré-operatório negativo poderia ser alcançado em 85% dos pacientes tratados com uma combinação de PP, dose baixa de IVIG e rituximab em comparação com 36% tratados com alta é o IVIG sozinho. A incidência de AMR foi de 80% no grupo IVIG, mas 29-37% nos grupos tratados com três agentes [49].
A incidência de efeitos colaterais de PP é relativamente baixa, variando de 5-12% e a maioria é considerada de natureza leve ou moderada. Os sintomas comumente relatados são devidos a reações alérgicas que apresentam rigores e urticária, sintomas de hipocalcemia como parasestes e hipovolemia que podem se manifestar como cãibras musculares e hipotensão. A incidência e os efeitos colaterais referem-se ao uso de anticoagulantes durante PP, tipo de fluido de reposição e complicações relacionadas ao acesso vascular. Existe um pequeno risco de transmissão de patógenos transmitidos pelo sangue [50].
Rituximab é um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico composto por regiões constantes de cadeia pesada de IgG1 humana e de cadeia leve kappa fundidas com regiões variáveis de mouse. Uma proteína transmembranar, o CD20 é expresso em linfócitos B pré-B e maduros ao longo do estágio de desenvolvimento independente de antígeno até estádios iniciais de ativação de células B dependentes de antígeno. CD20 está ausente das células plasmáticas. As células ligadas pelo rituximab são eliminadas pelos mecanismos tradicionais mediados por anticorpos; citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos, citotoxicidade dependente do complemento e apoptose mediada por células via CD20.
Rituximab foi originalmente aprovado para tratar o linfoma e também é usado para artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes [51]. Este agente exerce uma profunda depleção nas células B circulantes, bem como uma redução menos marcada no número de células B no baço e nos gânglios linfáticos [52]. Uma dose única em receptores de transplante renal pode resultar em depleção prolongada de células B, sendo as populações reprimidas por 1-2 anos [53]. Estudos não transplantados de rituximab demonstram uma recuperação tardia da população de células B da CD27 + [54].
Ramos et al. investigaram o efeito in vivo do rituximab em populações de células B em indivíduos submetidos a esplenectomia [55]. Os baços removidos para vítimas de trauma e de receptores de transplante que receberam múltiplas rondas de pré-transplante PP mais IVIG de baixa dose mostraram números similares de células B nativas (CD20 + e CD79 +), células plasmáticas (CD138 +) e células B de memória (CD27 +). No entanto, em receptores de transplante que foram submetidos a esplenectomia e onde o rituximab foi adicionado ao regime de PP / IVIG, o número de células B nativas foi reduzido, mas nenhuma diferença notável na memória ou nas populações de células plasmáticas foi observada. Como o rituximab é ineficaz para reduzir as células plasmáticas, a fonte de DSA, seu benefício terapêutico pode estar relacionado a modificações da imunidade celular ao invés de redução de anticorpos. Existem evidências de que o rituximab pode afetar a importante atividade celular de apresentação de antígeno fornecida por células B específicas de antígeno para células T [56, 57].
Rituximab tem sido utilizado como terapia de indução em pacientes com anticorpos de HLA e no estabelecimento de transplante de rim incompatível com ABO, bem como para tratar AMR. Becker et al publicaram o relatório inicial descrevendo o uso de rituximab para tratar AMR. 27 pacientes com rejeição refratária receberam uma dose única de rituximab e uma maioria também recebeu PP e ATG. No curto prazo, 24 pacientes apresentaram boa função de enxerto, mas 3 enxertos foram perdidos [58]. Vários outros estudos relataram resultados com o uso de rituximab para AMR. Zarkhin relatou o resultado de 1 ano de um estudo randomizado de rituximab em comparação com timoglobulina e / ou esteróides de pulso para rejeição aguda em 20 receptores renais pediátricos. Houve algum benefício para a recuperação da função do enxerto e da histologia aos 1 e 6 meses após o tratamento [59]. Não houve alteração na DSA em nenhum dos grupos, embora o reaparecimento da deposição de C4d estivesse ausente após o rituximab, mas foi observado em 30% dos pacientes com controle. Da mesma forma, Steinmetz et al. observou que o rituximab removeu células B intra-renais em pacientes com rejeição vascular em comparação com aqueles que receberam imunossupressão convencional [60]. Em um estudo retrospectivo de 54 pacientes com AMR, Kaposztas et al compararam 26 pacientes tratados com PP mais rituximab a 28 pacientes submetidos a PP sem rituximab. A sobrevivência do enxerto de 2 anos para o grupo de rituximab foi de 90% em comparação com 60% na coorte de PP [61].
Bortezomib.
O bortezomib, um inibidor de proteassoma, recentemente recebeu atenção como um possível agente para reduzir os níveis de aloanticorpos através do seu efeito direto sobre as células plasmáticas. Aprovado pela FDA em 2003 para o tratamento do mieloma múltiplo refratário recidivante, ele se liga seletivamente e reversivelmente ao proteassoma 26S. Os proteasomas estão localizados no núcleo celular e citoplasma e são o mecanismo proteolítico primário em células eucarióticas [62]. O proteassoma 26S faz parte de um complexo enzimático que desempenha um papel na degradação de proteínas super-numerosas, mal encaminhadas ou defeituosas visando a degradação por ubiquitinilação [63]. Além das proteínas danificadas, os proteassomas degradam as proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular, oncogênese e apoptose [64, 65].
A inibição do proteasoma induz a morte celular apoptótica como resultado da ativação da resposta protéica desdobrada terminal [66, 67]. O bortezomib induz apoptose em várias células malignas, mas a sensibilidade das células do mieloma ao bortezomib pode estar relacionada a altas taxas de síntese de imunoglobulinas associadas ao acúmulo de proteínas desdobradas e ao subseqüente estresse no retículo endoplasmático [68]. Outros mecanismos incluem a modificação das vias de sinalização de citoquinas através do inibidor da transdução de sinal Kappa B (ikB) e do factor nuclear Kappa B (NF-kB).
O bortezomib é principalmente metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Os eventos adversos incluem fadiga, mal-estar, fraqueza, náuseas, diarréia, vômitos, neuropatia periférica, trombocitopenia e neutropenia. Os efeitos colaterais relacionados com a droga geralmente podem ser gerenciados com redução de dose e cuidados de suporte [69].
Foram publicados alguns relatos de casos e séries de casos em que bortezomib foi usado para modificar anticorpos anti-HLA pré-transplante ou como terapia para AMR [70-75]. O impacto do bortezomib na redução do anti-HLA nesses estudos é difícil de avaliar, já que a maioria dos estudos tem sido complicada pela adição de outras terapias para modificar o aloanticorpo, incluindo IVIG, rituximab e plasmaférese. Além disso, esses estudos relatam principalmente o seguimento a curto prazo. Estudos de longo prazo serão necessários para determinar a durabilidade da inibição do proteassoma para evitar o retorno do anticorpo específico do doador e o impacto na sobrevivência e função do aloenxerto.
Apenas dois estudos examinaram o uso de bortezomib como terapia isolada para o anticorpo específico do doador. Em um estudo de 2 candidatos de transplante de rim sensibilizados que receberam dois ciclos de bortezomib administrados sem outras medidas anti-humorais, a inibição do proteassoma não afetou ou apenas modificou a atenuação total [76]. Em um estudo de transplante pós-renal entre quatro pacientes com DSA, um ciclo de bortezomib como terapia isolada foi incapaz de reduzir os títulos de DSA [77]. While the PC-targeting of bortezomib is a logical approach to treat AMR, given the mixed results of small studies using bortezomib, properly designed and controlled studies are clearly needed and caution exercised with the off-label use of this drug[78].
Eculizumab.
Eculizumab (Soliris, Alexion Pharmaceuticals) is a humanized monoclonal antibody against the C5 complement protein which has been approved by the FDA for treating paroxysmal nocturnal hemoglobinemia. By preventing C5 cleavage by C5 convertase into C5a and C5b, formation of the C5b-C9 membrane attack complex is prevented. Complement activation plays a critical role in the development of AMR after kidney transplantation. As such, the complement cascade represents a potential target for therapy. A small series presented by Stegall et al. reported no incidence of AMR in the year following transplant in 3 patients who underwent desensitization with IVIG and PP with eculizumab after transplant[79]. This absence of AMR is substantially lower than a historic rate for desensitized recipients, although this is a small series. A handful of case reports exist which document success treating AMR with eculizumab[80, 81]. There are several ongoing clinic trials enrolling transplant candidates or recipients (clinicaltrials. gov). Despite the appeal of treating the complement cascade, further investigation may be hampered by the cost of this antibody, one of the most expensive medications in the world.
Potential New Targets.
The survival signals that govern PC persistence are currently emerging from the basic science literature[82-84]. Understanding these signals will be critical to developing successful therapies to permanently eliminate alloantibodies. A major shortcoming in the therapies reviewed above (IVIG, rituximab, PP, splenectomy, and eculizumab with the exception of bortezomib) is their inability to target PCs. PC-directed therapy aims to eliminate alloantibody-secreting PCs permanently. Berek and colleagues made the recent discovery that eosinophils are required for the maintenance of PCs[85]. Desensitization protocols targeting eosinophils have not been investigated and eosinophil-directed immunotherapy maybe a potential desensitization strategy. Furthermore, in mice TACI-Ig decreases PC numbers substantially by sequestering both BLyS and APRIL and could be translated into a novel desensitization strategy as well[86]. Additionally, PCs reliance on RANKL, IL-6, CXCR4, and CXCL12 could also be targeted in novel PC directed therapies[87-92]. Without the targeted elimination of alloantibody-secreting PCs, DSA cannot be expected to be fully eliminated in the sensitized recipient and will continue to challenge long-term allograft survival.
AMR remains a significant clinical problem in a minority of recipients of kidney transplants. Outcomes after AMR are less than ideal. In part, this is due to the fact that no optimal treatment modality currently exists to treat AMR and antibody responses, once established, can be difficult or impossible to extinguish. Thus, nearly all current strategies to address AMR rely on a mixture of partially effective strategies as outlined above. These combined approaches are difficult to compare due to the fact that few studies directly compare different complex approaches to one another but rather generally compare a mixed strategy with or without an additional agent to determine the added benefit of that agent to the strategy. While this is a valid approach, it is clear that AMR is in need of protocolized studies to compare regimens and seek an optimal approach while minimizing toxicity. This is not an easy task, as AMR is an intrinsically heterogeneous process and it is well-known that controlling AMR when detected early after transplant before a mature B cell response is established is more easily accomplished than eliminating late-onset AMR or established sensitization to HLA antigens. Future studies must be careful to clearly define the type of AMR that is being treated. In addition, AMR is a rare enough event after transplantation that it will be difficult to accumulate sufficient patient numbers at a single center level to allow comparison of different treatment strategies. Multicenter trials will need to be established but will require standardized cross-institutional diagnoses of AMR..
Interest in post transplant B cell responses and AMR has increased substantially in the past decade associated with the appreciation of the clinical relevance of this phenomenon. New agents developed for non-transplant purposes, such as bortezomib and eculizumab have shown promise in addressing some of the downstream targets in the AMR process and have been added to a number of desensitization strategies. Future targets of relevance include the transition from immature B cells to mature B cells and plasma cells and development of agents with more direct and specific effects on plasma cell numbers or function. With increased interest and attention to the problem of AMR and sensitization, there is renewed promise that such approaches may be developed to augment the armamentarium against this difficult clinical problem.
Destaques.
>Antibody mediated rejection is a significant clinical problem after renal transplant. >We review the biological basis and pathways of antibody mediated rejection. >We review available treatments and future directions for therapy. >We review clinical trials results dealing with antibody mediated rejection.
Agradecimentos.
Thank you to Robert Redfield III and Robin Noel for assistance with the preparation of this manuscript.
Publisher's Disclaimer: This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final citable form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.
There are no conflicts of interest as described in the author's guide for Seminars in Immunology.
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